切莫垂头丧气，

即使失去了一切，你还握有未来。

--爱尔兰·作家·奥斯卡·王尔德

之前，“小意思”曾向大家介绍过，肝癌具有“高发病率”和“高死亡率”的特点[详见“肝癌，何去何从（之一）”一文]：

目前，我国肝癌的发病率约为25.7人/10万，《全球癌症报告》显示，中国新增癌症病例高居世界第一位，其中肝癌的新增病例和死亡人数均居世界首位；

而在诸多终末期肝脏疾病中，尽管存在消融、肝切除及肝移植等多种根治性治疗手段，肝癌仍然是临床上诊断难度较大及诊疗效果较差的疾病之一；

而对于肝癌受者而言，尽管肝移植手术可以最大程度最为彻底地去除肿瘤病灶，但仍有不少受者会在术后出现肝癌复发（有文献报道，肝癌肝移植术后5年肝癌复发率可达20-57.8%），从而严重影响着肝移植术后肝癌受者的存活时间及生存质量，也是严重制约肝癌肝移植发展的重要因素；

因此，“小意思”相信，在“肝癌肝移植”的预防和诊治方面，即便花费再多的精力和篇幅予以介绍，各位朋友也是可以理解的，对吧？所以呢，今天就来聊一聊“肝癌肝移植的未来”吧。

关于目前国内肝移植领域对肝癌肝移植术后的诊治意见，大家先了解一下中国肝癌肝移植临床实践指南（年版）的相关描述吧：

肝癌的形态学特征（大小、数目等）、分期、组织学分级以及生物学特性等应作为术后用药的重要参考，制定个体化治疗方案；

“小意思”解析：

重视术前评估：即术前应该严格把握肝癌肝移植的手术指征（在适应证之内的病人应该尽快接受肝移植手术，超出适应证的病人则应慎重考虑）；

重视术前治疗：应在术前尽量减少机体内肿瘤细胞的数量（这也是术前进行肝癌的“降级”治疗的基础）；

重视病理学信息：即重视肿瘤的组织学特性及基因突变等信息，术后可据此进行针对性药物治疗（精准医学的体现之一，同时，也是肿瘤基因检测日益得到重视的根本原因）；

重视个性化治疗：由于不同机体的肿瘤存在不同的基因突变位点，且各人的免疫状态也完全不同，因此，肝移植术后肝癌的治疗也应个体化和有针对性；

肝癌肝移植术后可能存在针对肿瘤的免疫逃逸，故应给予受者一定疗程的术后治疗，以期尽可能地减少微小转移灶，降低术后复发率：如选用碘美妥昔单抗放射免疫治疗、索拉非尼治疗以及系统性化疗（如奥沙利铂或阿霉素分别与氟尿嘧啶联合使用），均可为部分受者提供一定的生存获益；

“小意思”解析：

肝癌受者可在肝移植术后接受化疗（即化学药物治疗，而非“话聊”哦，），但因术后受者具体情况不同（消化道功能、体力、肝肾功能、有无感染或排斥反应等并发症）、移植医师的治疗理念不一（对化疗的接受程度及个人经验不同）以及化疗的副作用（骨髓抑制、发热、消化道症状及肝肾损害等）等复杂因素，

因此，术后化疗并未成为肝癌肝移植受者术后的常规预防性治疗手段，而仅仅是针对那些术前为肝癌晚期的肝移植受者；

对于肝移植术后肝癌复发转移者，应用索拉非尼治疗，可延长受者生存期；肺转移灶如可切除，首选手术切除；

移植肝内复发病灶的局部治疗包括手术切除、TACE，局部消融等；

此外，有专家提出放疗、再次肝移植等可作为治疗的选择；

对于晚期患者，可考虑减少或停止免疫抑制剂的使用。

“小意思”解析：

索拉非尼（Sorafenib）：目前为止，索拉非尼仍然是肝癌领域目前唯一被公认为有助于延长晚期肝癌患者生存期，且成为被常规推荐的一线化疗药物，同样适用于肝癌肝移植领域（术后预防或复发后治疗均可）；

可切除病灶：如肺部、移植肝内、颅内、肋骨及腹壁等可切除的复发病灶，均可采取外科切除或局部消融等根治性手段；

不可切除者：如病人无法耐受手术治疗或病灶无法切除（多发或复杂部位），则可考虑经肝动脉化疗栓塞（TACE）、化疗（索拉非尼）或放疗（体内放射性粒子植入或体外放射性治疗）；

免疫抑制方案：对于肝癌受者，肝移植术后的免疫抑制力度应比良性疾病受者更低（不仅仅是免疫抑制剂用量，还包括免疫抑制剂种类），直至完全停用。

很多晚期肝癌患者无法实施手术切除，而目前的药物治疗方案仍有限（前面提到的索拉非尼就已经是近十余年来最大的突破之一了），

而随着临床医学、药物学及免疫学等科学技术的日益发展，越来越多的抗肝癌新药及新疗法也逐渐面世了，也给更多的肝癌患者带来了福音！

一、全球首个经索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）二线靶向药——瑞戈非尼！

年4月27日，美国食品药品监督管理局（FDA）扩大了瑞戈非尼（Regorafenib，商品名Stivarga）的适应症，用于之前接受过索拉非尼治疗的肝癌患者的治疗。

大家先来看看临床数据吧（即“RESORCE”试验）：

参与人员：来自21个国家，个中心（包括中国大陆的多家单位）的名患者参与了这项研究；这些患者都是不适合手术，且对索拉菲尼耐药（即接受过索拉菲尼治疗，但出现了肿瘤进展）的患者；

用药方案：用药3周，停药1周（按照2:1的比例接受瑞戈非尼mg/d每天一次口服或者接受安慰剂治疗）；

研究结果：

主要研究终点（即主要的观察目标，此研究中为总体生存时间）：瑞戈非尼显著改善患者总体生存，瑞戈非尼组和对照组的中位生存期分别是10.6月和7.8月（HR=0.63，P0.）

次要终点（即次要的观察目标，此研究中包括肿瘤无进展生存时间、肿瘤进展时间、客观缓解率及疾病控制率等）：在无进展生存期（3.1月vs1.5月）、肿瘤进展时间（3.2月vs1.5月）、客观缓解率（11%vs4%）、疾病控制率（65%vs36%）等方面，瑞戈非尼（前者）均有显著优势。

耐受性（即与药物治疗相关的不良反应，此研究中包括高血压、手足皮肤反应、乏力及腹泻等）：高血压（15%vs5%），手足皮肤反应（13%vs1%），乏力（9%vs5%）和腹泻（3%vs0%），瑞戈非尼（前者）的治疗耐受性似乎也很不错，具有较明显的优势，近一半的患者接受了全量的治疗而没有减量。

那么，瑞戈非尼是如何治疗肝癌的呢？（即作用机制，“不感冒”的朋友可直接路过，）

1、瑞戈非尼有效抑制肿瘤血管生成：

肿瘤的生长有赖于肿瘤新生血管的形成（肝细胞癌尤为依赖），而瑞戈非尼则可作用于血管内皮细胞生长因子受体1-3（VEGFR1-3，与相应配体相互作用，参与肿瘤部位新生血管形成）和酪氨酸激酶受体-2（TIE-2，几乎是完全由血管内皮细胞表达的重要的血管生成调节因子，在肿瘤的血管生成中发挥极为重要的调控作用）靶点，有效抑制肿瘤血管生成；

2、瑞戈非尼有效抑制肿瘤形成：

瑞戈非尼作用于多个参与肿瘤细胞形成的激酶，包括KIT（属于Ⅲ型酪氨酸激酶受体家族，许多恶性肿瘤细胞表面均有KIT的异常高表达）、RAF-1（受体酪氨酸激酶家族的一员，有研究提示Raf/MEK/ERK通路的激活与肝细胞癌的发生关系密切）、C-MET（作为肝细胞生长因子受体，在40%的肝细胞癌患者中发现存在过表达现象）、P38（丝裂原蛋白活化激酶，是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶）及MAPK（MAP激酶信号转导通路存在于大多数细胞内，在肝癌的发生和发展中起着重要的作用），而除以上靶点外，参与肿瘤形成的RET、BRAF、BRAFVE也在瑞戈非尼的作用靶点范围之内；

3、瑞戈非尼靶向作用于肿瘤微环境：

瑞戈非尼抑制多种参与肿瘤微环境激酶，包括血小板衍生生长因子受体[PDGFR，是受体酪氨酸蛋白激酶家族成员，血小板衍生生长因子（PDGF）与PDGFR结合触发受体的二聚复合物形成，从而激活下游信号分子产生一系列生物效应，诱导肿瘤新生血管的形成，间接或直接促进肿瘤细胞增殖与迁移]和成纤维生长因子受体（FGFR，属于受体型蛋白酪氨酸激酶，可促进肿瘤血管形成和肿瘤细胞分裂增殖）。

从上面的描述，大家可以看出，瑞戈非尼作为一种口服的多激酶抑制剂，三管齐下，阻断肝癌细胞生长和进展过程中的多种激酶，涉及血管生成、肿瘤形成和肿瘤微环境的激酶，显著改善无法切除肝癌患者的总生存期！

因此，“小意思”也对瑞戈非尼在肝癌肝移植受者中的临床应用充满了期待，希望瑞戈非尼能早日造福于国内肝癌肝移植受者！

二、程序性死亡受体1（PD-1，programmedcelldeathprotein-1）抑制剂

“小意思”解析：

PD-1是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员，而以PD-1为靶点的免疫调节治疗对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义！

近年，肿瘤免疫治疗的发展如火如荼，十分迅速，也取得了非常令人瞩目的成果！

近期，美国食品和药物管理局（FDA）刚刚批准了PD-1抑制剂（Nivolumab，商品名：Opdivo）用于索拉非尼治疗过的肝癌患者，成为肿瘤免疫治疗在肝癌中的突破，也为肝癌患者提供了一种新的治疗方案，

同时，就在前不久召开的年第20届中国临床肿瘤大会（CSCO）年会中，Nivolumab及其相关研究也屡被提及，

所以呢，“小意思”在这里也向大家介绍一下这位肝癌治疗的“新人”吧。

同样，大家先看看临床数据吧（即“Checkmate-”研究）：

参与人员：参与研究的患者既往均接受过索拉非尼治疗，19%的患者曾接受过两种或以上的系统性治疗（75%的患者接受过全身治疗或者靶向治疗都失败了），共有例患者；

用药方案：Nivolumab（3mg/kg）静脉注射治疗，每2周一次；

研究结果：14.3%的患者在Nivolumab治疗后出现缓解（完全缓解率为1.9%，部分缓解率为12.3%），而在获得缓解的患者中，缓解时间范围为3.2至38.2个月以上（91%的患者缓解时间达6个月或更长，55%的患者缓解时间达12个月或更长）；患者达到缓解的中位时间为2.8个月，而且，在PD-L1表达水平各异的患者中均观察到缓解；

药物不良反应：Nivolumab的安全性和耐受性良好，即使在HBV和HCV感染的病人中也非常安全。

这的确是个非常鼓舞人心的结果，它意味着，如果肝癌患者接受化疗或靶向药物治疗失败后[而不需考虑患者的PD-L1（PD-1受体）表达水平，也不限制是否有活动性乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）感染]，一旦疾病继续进展，也都可以考虑PD-1单抗治疗。

尽管此次研究人群中，并没有包括肝移植受者，但“小意思”相信，对肝癌肝移植受者而言，这无疑也是一个福音，毕竟机体内的最大肿瘤病灶被切除了，而且，Nivolumab的安全性和耐受性良好，完全值得尝试。

三、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T疗法，ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy）

什么是CAR-T疗法？它是一种利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞的细胞疗法；

简单来说，CAR-T治疗可以分为五个步骤（这是非常简单化的描述，事实上每一步都有很多的技术问题，技术门槛非常高，否则，早就被“山寨”了，）：

1：分离T细胞：从癌症病人身上分离免疫T细胞（如何分离出有功能的、特异性的T细胞本身就是个高水平的“技术活儿”）；

2：改造T细胞：利用基因工程技术给T细胞加入一个嵌合抗体，使之变为CAR-T细胞（既能识别肿瘤细胞，同时又能激活T细胞杀死肿瘤细胞，就像是一个带着排雷工具，随时准备找到癌细胞，并可随时牺牲自己与“地雷”同归于尽的“排雷兵”）；

3：体外培养并扩增CAR-T细胞：一般健康人体内的T细胞总量为0.5~3.2×个（即5~32亿个，从病人分离出的T细胞数量是远远低于这个范围的），而治疗一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞（以单位体重计算，体重越大，需要的CAR-T细胞越多），因此，需要在体外进行大量扩增CAR-T细胞；

4：回输CAR-T细胞：把扩增好的CAR-T细胞回输病人体内（这里面还涉及到CAR-T细胞的保存和回输等“极具高科技含量”的技术环节）；

5：严密监护病人的副作用（免疫疗法往往意味着与机体自身的免疫系统“协同作战”，难免有一些“配合”不默契的地方，如发生细胞因子风暴，也叫细胞因子释放综合征）：

“小意思”解析：

患者接受CAR-T疗法容易发生细胞因子风暴，其产生的原因是T细胞在杀死其它细胞时，会释放很多细胞因子

（其作用是激活更多的免疫细胞来一起对抗这些病原体，这种正反馈机制保证了机体对病原体的快速清除，即发生炎症反应），

但由于CAR-T杀癌细胞实在是太快太有效了，于是在短时间内在局部产生超大量的细胞因子，引起惊人的免疫反应（即细胞因子风暴），

其临床表现之一就是病人超高烧不退，如果控制不好，很有可能就救不过来了，这就是为什么CAR-T疗法的最后一步是严密监护病人，这非常关键；

疗效：在最早接受CAR-T治疗的一批人中，有30位白血病病人（他们已经历了各种可能的治疗方法，包括化疗，靶向治疗，其中15位甚至进行了骨髓移植，但是不幸的都失败了），

结果是27位病人的癌细胞治疗后完全消失，20位病人在半年以后复查，仍然没有发现任何癌细胞！[下图左一为CAR-T疗法的发明人，美国科学院院士，卡尔·朱恩教授（CarlH.June）；左二及左三均为全球首位接受CAR-T治疗的小女孩，现在已经两年多了，复查体内仍然没有任何癌细胞!]

预期：由于临床上应用CAR-T疗法才仅仅两年左右时间，而且也仅有白血病病人接受CAR-T疗法的经验，所以，它能否彻底治愈肝癌，仍属未知；

但是，尽管如此，至少CAR-T疗法的早期成功是无可置疑的（年7月13日，美国FDA的肿瘤药物专家强力支持CAR-T细胞免疫疗法上市，用于治疗儿童和青少年的急性淋巴性白血病），

而且，我们也绝对有理由期待，随着技术的进一步完善，CAR-T疗法也将给广大的肝癌（肝移植）患者带来更多的好消息。

四、中药：

关于肝癌的治疗方面，除了以上所介绍的各种现代医学（所谓的“西医西药”）的进展，其实，我国的传统医药（所谓的“中医中药”）在肝癌的治疗方面也取得了长足的进步，

而且，我国药监部门业也已批准了若干种现代中药制剂用于治疗肝癌，如槐耳颗粒、康莱特、华蟾素、榄香烯及肝复乐等[见原发性肝癌诊疗规范（年版）]，

毕竟，中医中药治疗具有一定的疗效，而且能够改善患者症状，提高机体的抵抗力，减轻放化疗不良反应，进而提高生活质量，因此，病人的依从性、安全性和耐受性均较好。

下面，“小意思”就向大家介绍一个肝癌中药新药吧：

药品简介：具有全球自主知识产权，且针对亚洲人群的新型肝癌靶向药物GST-HG（尚属于临床前的候选化合物，尚未完成全部的研发及临床过程，因此，只有药物代号，而还没有具体的名称），

据不完全的临床肝癌分子分型统计，GST-HG肝癌新药开发项目针对的靶点上高表达的肝癌病人占总肝癌病人的30%以上；

相关情况：经过前期大量的临床前研究发现，GST-HG具有药效显著、靶标选择性好、安全性高、成药性强的特点，

而且，在多个肝癌小鼠体内药效模型中，GST-HG的药效显著优于索拉非尼，且优于目前国际上已发布临床数据的同类型靶向肝癌药物（肿瘤体积显着缩小或完全消失）；

毒副作用：初步毒理研究显示，在两个种属动物的安全窗口（即最大安全用药量与起效药量的比值）大于30，安全性指标表现极好；

由此可见，该药的前景还是不错的（如果以上描述属实且下一步研发顺利的话，），但毕竟缺乏更多的细节及进一步的研究结果，所以说，尚需进一步观望和期待；

但“小意思”认为，传统医药传承了数千年，必然有其“独到”之处，同时，正如中国工程院院士，中国中医科学院院长，中国中医内科学科带头人，“中医大家”张伯礼教授所言，传统医学要自信，借力现代科技，提升中医药价值；

“小意思”也相信，一旦传统医药与现代科技相结合，必然能够结出更为丰硕的果实，进一步造福更多的肝癌患者！

好吧，以上就是“小意思聊肝移植的未来（之七）”的相关内容，信息量有点大且不太好理解，希望大家不会觉得“头大”（给大家一个小建议：可以先收藏，然后，有时间再慢慢看，），

毕竟，在过去的这个假期中，“小意思”没有给大家增加“负担”嘛（关于这个“偷懒”的借口，大家觉得如何呢？）！

作为一个有志于提高大家“医商”的







































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